CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ
Lamivudine được chỉ định điều trị những bệnh nhân bị viêm gan B mạn tính và có bằng chứng sao chép của virus viêm gan B (HBV).

LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG
 

Người lớn và thanh thiếu niên từ 12 tuổi trở lên : liều đề nghị của Lamivudine là 100mg x 1 lần/ngày

Có thể uống Lamivudine cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Nên theo dõi sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân khi dùng Lamivudine.

Nên cân nhắc ngừng dùng Lamivudine khi xuất hiện chuyển đảo huyết thanh đối với HbeAg và /hoặc HbsAg ở bệnh nhân với hệ miễn dịch bình thường

Cũng có thể cân nhắc ngừng sử dụng Lamivudine khi hiệu quả giảm, biểu hiện bằng các dấu hiệu tái phát của viêm gan.

Nếu ngừng sử dụng Lamivudine phải theo dõi bệnh nhân định kỳ để phát hiện bằng chứng của viêm gan tái phát (xem phần thận trọng và cảnh báo đặc biệt )

Khuyến cáo không nên ngừng điều trị ở những bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù. Số liệu về việc duy trì chuyển đảo huyết thanh lâu dài sau khi dùng Lamivudine còn giới hạn.
 

Bệnh nhân suy thận : nồng độ Lamivudine trong huyết thanh (AUC) tăng lên ở những bệnh nhân suy thận vừa đến nặng do giảm thanh thải ở thận. Do đó nên giảm liều ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 50ml/phút (xem bảng 1 và 2 dưới đây). Nên sử dụng Lamivudine dung dịch uống khi cần dùng liều dưới 100mg

Nên áp dụng việc giảm liều tương tự cho trẻ em bị suy thận (xem bảng 2)
 

Bảng 1: liều khuyên dùng cho người lớn và trẻ từ 12 tuổi trở lên.

* Lamivudin dung dịch uống chứa Lamivudine 5mg/ml

Tài liệu hiện có về việc sử dụng Lamivudine ở bệnh nhân đang lọc máu không liên tục (ít hơn hoặc bằng 4 giờ lọc máu, 2 – 3 lần/tuần) cho thấy sau khi giảm liều ban đầu của Lamivudine để phù hợp với độ thanh thải creatinine thì không cần điều chỉnh liều dùng thêm nữa khi đang lọc máu.

Suy gan: Tài liệu thu được ở bệnh nhân suy gan, kể cả bệnh gan giai đoạn cuối đang chờ ghép gan, cho thấy dược động học của Lamividine không bị ảnh hưởng đáng kể bởi rối loạn chức năng gan. Dựa trên những số liệu này, không cần điều chỉnh liều dùng ở bệnh nhân suy gan trừ khi kèm theo suy thận. 

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Chống chỉ định dùng Lamivudine cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với Lamivudine hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

THẬN TRỌNG VÀ CẢNH BÁO ĐẶC BIỆT
 

Trong thời gian điều trị, bệnh nhân cần được theo dõi thường xuyên bởi một bác sĩ có kinh nghiệm về điều trị viêm gan B mạn tính.

Khi ngừng sử dụng Lamivudine hoặc có biểu hiện không hiệu quả, một số bệnh nhân có thể có dấu hiệu viêm gan tái phát trên lâm sàng hoặc xét nghiệm

Đợt cấp của viêm gan được phát hiện trước hết bằng biểu hiện tăng ALT trong huyết thanh, thêm vào đó là sự tái xuất hiện của HBV DNA. Xem bảng 3 trong phần dược lực học, kinh nghiệm lâm sàng để có thêm thông tin về tần số xuất hiện của hiện tượng tăng ALT sau điều trị. Phần lớn các sự kiện này là tự khỏi. Rất hiếm tử vong, và chưa biết liệu nguyên nhân có liên quan đến việc ngừng điều trị bằng Lamivudine hay không.

Nếu ngừng Lamivudine, bệnh nhân phải được theo dõi định kỳ trên lâm sàng và qua xét nghiệm huyết thanh đáng giá chức năng gan(nồng độ ALT và bilirubin) ít nhất trong 4 tháng để phát hiện bằng chứng viêm gan tái phát; khi đó bệnh nhân phải được theo dõi đúng theo chỉ định trên lâm sàng. Đối với những người có dấu hiệu viêm gan tái phát sau điều trị, không có đủ số liệu về hiệu quả điều trị khi tái sử dụng Lamivudine.

Ở những bệnh nhân suy thận từ vừa đến nặng, nồng độ Lamivudine trong huyết thanh (AUC) tăng do thanh thải qua thận giảm, do đó nên giảm liều ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine <50ml/phút

Những bệnh nhân ghép gan và mắc bệnh gan tiến triển thường có nguy cơ cao hơn khi virus sao chép mạnh. Do chức năng gan ở những bệnh nhân này rất kém nên viêm gan tái phát khi ngừng dùng Lamivudine hoặc không hiệu quả trong thời gian điều trị có thể làm cho bệnh nhân nặng hơn, thậm chí mất bù dẫn đến tử vong. Những bệnh nhân này nên được kiểm tra những thông số liên quan đến viêm gan B , chức năng gan, chức năng thận và sự đáp ứng kháng virus trong thời gian điều trị. Những bệnh nhân ngừng điều trị vì bất kỳ một lý do nào nên được kiểm tra ít nhất trong 6 tháng sau khi ngừng thuốc. Nên theo dõi thường xuyên bằng các biện pháp thích hợp ở những bệnh nhân có những dấu hiệu suy giảm chức năng gan trong hoặc sau điều trị.

Số liệu về việc sử dụng Lamivudine cho những bệnh nhân đang trong liệu trình điều trị ức chế miễn dịch, bao gồm cả hóa trị liệu điều trị ung thư còn hạn chế.

Đã xác định được các phân nhóm virus HBV (HBV biến thể YMDD) giảm nhạy cảm với Lamivudine khi điều trị kéo dài. Biến chủng này có thể dẫn đến viêm gan tái phát ở một phần nhỏ các trường hợp kể trên.

Để điều trị những bệnh nhân đồng nhiễm HIV hiện đang điều trị bằng thuốc kháng retrovirus thì nên duy trì liều Lamivudine thông thường được sử dụng cho điều trị nhiễm HIV.

Không có sẵn thông tin về sự lây truyền virus viêm gan B từ mẹ sang con ở những bệnh nhân mang thai được điều trị bằng Lamivudine. Cần tuân theo chương trình tiêm phòng chuẩn được khuyến cáo để phòng viêm gan virus B cho nhũ nhi. Nên cho bệnh nhân biết rằng Lamivudine chưa được chứng minh là làm giảm nguy cơ lây truyền virus viêm gan B cho người khác do đó vẫn phải áp dụng những thận trọng cần thiết.
 

TƯƠNG TÁC

Khả năng tương tác chuyển hóa thấp do chuyển hóa và gắn kết hạn chế với protein huyết tương là hầu như thải trừ hoàn toàn qua thận dưới dạng không đổi.

Lamivudine thải trừ chủ yếu theo cơ chế bài tiết chủ động cation hữu cơ. Nên xem xét khả năng tương tác với thuốc khác khi dùng đồng thời, nhất là khi con đường thải trừ chính của những thuốc này là bài tiết chủ động qua thận thông qua hệ thống vận chuyển cation hữu cơ, như trimethoprim. Những thuốc khác (như ranitidine, cimetidine) chỉ thải trừ một phần bằng cơ chế này và cho thấy không tương tác với Lamivudine.

Những thuốc thải trừ chủ yếu qua con đường hoạt hóa anion hữu cơ hoặc bởi lọc cầu thận không chắc có những tương tác mang ý nghĩa lâm sàng đáng kể với lamivudine

Khi dùng trimethoprim/sulphamethoxazole 160mg/800mg làm tăng mức độ tiếp xúc toàn thân của Lamivudine lên khoảng 40%. Lamivudine không ảnh hưởng đến dược động học của trimethoprim hoặc sulphamethoxazole. Tuy nhiên trừ khi bệnh nhân bị suy thận, không cần điều chỉnh liều Lamivudine.

Đã gặp trường hợp tăng vừa phải Cmax của zidovudine (28%) khi uống cùng với Lamivudine , tuy nhiên mức độ tiếp xúc toàn thân (AUC) thay đổi không đáng kể. Zidovudine không ảnh hưởng đến dược động học của Lamivudine (xem dược động học).

Lamivudine không tương tác dược động học với alpha-interferon khi uống đồng thời hai thuốc. Không thấy các tương tác gây tác dụng phụ đáng kể về mặt lâm sàng ở bệnh nhân uống Lamivudine đồng thời với thuốc ức chế miễn dịch thường sử dụng (như cyclosporin A). tuy nhiên, chưa tiến hành nghiên cứu chính thức về tương tác thuốc.

Lamivudine có thể ức chế quá trình phosphoryl hóa nội tế bào của zalcitabine khi sử dụng đồng thời hai thuốc. Do đó, không nên dùng Lamivudine kết hợp với zalcitabine.

THAI KỲ VÀ CHO CON BÚ
 

Thai kỳ

Số liệu về an toàn của Lamivudine đối với phụ nữ mang thai còn giới hạn. Những nghiên cứu trên người đã khẳng định rằng Lamivudine qua được rau thai. Nồng độ Lamivudine trong huyết thanh của trẻ lúc sinh là tương tự như nồng độ trong huyết thanh của mẹ và dây rốn.

Không thấy bằng chứng gây quái thai và ảnh hưởng lên khả năng sinh sản ở giống đực và giống cái trong những nghiên cứu về khả năng sinh sản ở động vật. Lamivudine gây tăng nhẹ hiện tượng chết phôi sớm khi sử dụng cho thỏ đang mang thai với nồng độ toàn thân tương tự như nồng độ đạt được ở người. Tuy nhiên, không có bằng chứng mất phôi ở chuột cống với nồng độ toàn thân bằng khoảng 60 lần so với nồng độ lâm sàng.

Chỉ cân nhắc việc sử dụng thuốc trong thai kỳ khi lợi ích thu được vượt trội nguy cơ. Mặc dù kết quả nghiên cứu trên động vật lúc nào cũng dự đoán được đáp ứng ở người, nhưng những phát hiện ở thỏ gợi ý nguy cơ có thể mất phôi sớm. Do vậy, không nên dùng Lamivudine trong 3 tháng đầu của thai kỳ.

Đối với bệnh nhân có thai khi đang điều trị bằng Lamivudine thì phải cân nhắc khả năng viêm gan tái phát khi ngừng Lamivudine.

Cho con bú:

Sau khi uống, Lamivudine được bài tiết vào được sữa mẹ với nồng độ tương tự như trong huyết thanh ( trong khoảng 1 – 8mg/ml).

Số liệu thu được từ các nghiên cứu trên những con chuột cống sơ sinh nhận được Lamivudine với nồng độ cao hơn nhiều so với nồng độ dùng cho người từ sữa chuột mẹ cho thấy nồng độ Lamivudine trong sữa người khó có thể gây độc cho những trẻ sơ sinh bú sữa mẹ.

ẢNH HƯỞNG TRÊN KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY.

Không có nghiên cứu điều tra về tác dụng của Lamivudine tới khả năng lái xe hoặc điều khiển máy móc. Hơn nữa, từ đặc điểm dược lý học của thuốc cũng không dự đoán được tác hại của thuốc lên những hoạt động này.

TÁC DỤNG PHỤ

Lamivudine được dung nạp tốt trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính. Tỷ lệ tác dụng phụ là tương tự giữa những bệnh nhân dùng placebo và dùng Lamivudine. Tác dụng phụ phổ biến nhất được báo cáo là mệt mỏi, khó chịu, nhiễm khuẩn hô hấp, đau đầu, khó chịu và đau bụng, buồn nôn, nôn và tiêu chảy.

Tỷ lệ bất thường xét nghiệm ở những bệnh nhân viêm gan B mạn tính và tương tự giữa nhóm dùng placebo và nhóm dùng Lamivudine, ngoại trừ tăng ALT thường xuất hiện ở sau điều trị Lamivudine. Tuy nhiên, trong thử nghiệm có đối chứng, không thấy sự khác biệt đáng kể về hiện tượng tăng ALT nghiêm trọng trên lâm sàng sau điều trị, đi kèm với tăng bilirubin và/ hoặc dấu hiệu thiểu năng gan giữa những bệnh nhân dùng Lamivudine và bệnh nhân dùng placebo. Mối quan hệ của các trường hợp viêm gan tái phát này với điều trị Lamivudine hoặc bệnh nhân có biểu hiện bệnh trước đó là không chắc chắn

Ơ bệnh nhân nhiễm HIV, đã có báo cáo về viêm tụy và bệnh thần kinh ngoại biên (hoặc dị cảm) mặc dù chưa thiết lập được mối liên quan rõ ràng với điều trị Lamivudine. Ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính không thấy có sự khác nhau về tỷ lệ xuất hiện những hiện tượng này giữa bệnh nhân dùng placebo và Lamivudine.

Các trường hợp nhiễm toan lactic, thường đi kèm với chứng gan to và gan nhiễm mỡ mức độ nặng, đã được báo cáo khi sử dụng kết hợp với các chất tương tự nucleoside ở những bệnh nhân HIV. Đôi khi có báo về những tác dụng phụ này ở bệnh nhân viêm gan B kèm theo bệnh gan mất bù, tuy nhiên không chứng minh được tác dụng phụ này liên quan với Lamivudine.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng phụ gặp phải khi dùng thuốc .
 

QUÁ LIỀU
 

Trong các nghiên cứu cấp tính trên động vật, sử dụng Lamivudine với liều rất cao không gây bất cứ độc tính nào cho cơ quan. Số liệu về hậu quả của uống quá liều cấp ở người còn hạn chế. Không trường hợp nào tử vong và bệnh nhân đều hồi phục. Không dấu hiệu hoặc triệu chứng đặc hiệu nào sau những trường hợp nào quá liều như vậy.

Nếu bị quá liều, phải theo dõi bệnh nhân và áp dụng biện pháp điều trị hỗ trợ thông thường nếu cần. Do Lamivudine có thể thẩm tách được nên có thể áp dụng lọc máu liên tục để điều trị quá liều mặc dù mặc dù điều này chưa được nghiên cứu.

DƯỢC LỰC HỌC

Lamivudine là một thuốc kháng virus, có hoạt tính cao đối với virus viêm gan B ở mọi dòng tế bào thử nghiệm và ở những động vật thí nghiệm bị gây nhiễm.

In vitro nửa đời thải trừ nội tế bào của triphosphate trong tế bào gan là 17 – 19 giờ. Lamivudine –TP đóng vai trò như chất nền cho polymerase của virus HBV. Sự hình thành tiếp theo của DNA của virus bị chặn lại do sự sát nhập Lamivudine – TP vào chuỗi và dẫn tới kết thúc chuỗi.

Lamivudine – TP không can thiệp vào chuyển hóa deoxynucleotide ở tế bào bình thường. Nó chỉ là chất ức chế yếu polymerase DNA alpha và beta của động vật có vú. Và như vậy, Lamivudine – TP ít có tác dụng tới thành phần DNA tế bào của động vật có vú.

Trong thử nghiệm về tác dụng của thuốc tới cấu trúc ty lạp thể, thành phần của chức năng DNA, Lamivudine không có tác dụng gây độc đáng kể.

Thuốc ít có khả năng làm giảm thành phần DNA trong ty lạp thể, không sát nhập vĩnh viễn vào DNA của ty lạp thể và không đóng vai trò chất ức chế y- polymerase DNA của ty lạp thể.
 

Kinh nghiệm lâm sàng

In vivo Lamivudine có tác dụng kháng virus mạnh, nhanh chóng ức chế sao chép của HBV sau khi bắt đầu điều trị, dẫn đến ức chế kéo dài HBV, bình thường hóa aminotransferase trong huyết thanh, giảm đáng kể quá trình viêm hoại tử gan, giảm tiến triển xơ gan và tăng tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg. Trong các nghiên cứu lâm sàng, Lamivudine đã được sử dụng cho những bệnh nhân viêm gan B mạn tính cho tới 4 năm. Đã thu được kết quả tương tự giữa các bệnh nhân thuộc các dân tộc khác nhau.

Trong những nghiên cứu có kiểm chứng được tiến hành trên 800 bệnh nhân có HBeAg dương tính, điều trị bằng Lamivudine trong một năm đã ức chế đáng kể sự sao chép của DNA HBV (34 – 57% bệnh nhân), bình thường hóa lượng ALT (40 – 72% bệnh nhân), giảm đảo ngược huyết thanh HBeAg ( mất HBeAg và DNA HBV cùng với sự xuất hiện HBeAg ở 16 – 18% bệnh nhân), cải thiện mô (38 – 52% bệnh nhân) và làm giảm quá trình xơ hóa (3 – 17% bệnh nhân) và quá trình xơ gan (1.8% bệnh nhân)

Chuyển đảo huyết thanh HBeAg đã được duy trì ở 81% (34/42) bệnh nhân sau khi ngừng thuốc khoảng 2 năm. Hơn nữa, chuyển đảo huyết thanh HBsAg cũng đạt được ở 21% (9/42) bệnh nhân.

Trong những nghiên cứu có kiểm chứng tiến hành trong 1 năm, những bệnh nhân HBeAg dương tính mà không có biểu hiện chuyển đảo huyết thanh HBeAg và sau đó được điều trị bằng Lamivudine trong 2 năm, 77/128 (60%) cải thiện hiện tượng viêm gan và 26/51 (51%) cải thiện quá trình xơ hóa.

Trong nghiên cứu bổ sung, sau 4 năm điều trị bằng Lamivudine, đã thấy chuyển đảo huyết thanh HBeAg (mất HBeAg và xuất hiện HBeAg ) ở 47% (27/58) bệnh nhân (59% [24/41] bệnh nhân ở giới hạn ALT không bình thường).

Ở những bệnh nhân không đạt được chuyển đảo huyết thanh HBeAg trong quá trình điều trị, khi ngừng Lamivudine sẽ làm HBV sao chép trở lại với cả hai thông số HBV DNA và aminotransferases trở về giá trị trước điều trị trong vòng 2 – 6 tháng.

Ở những bệnh nhân ngừng điều trị đến 16 tuần, đã gặp tăng ALT sau điều trị thường xuyên hơn ở những bệnh nhân từng dùng Lamivudine so với những bệnh nhân dùng placebo. Bảng 3 nêu lên sự so sánh về mức độ tăng ALT giữa tuần 52 và tuần 68 ở những bệnh nhân ngừng dùng Lamivudine ở tuần thứ 52 và những bệnh nhân đã được điều trị bằng placebo trong cùng nghiên cứu.
 

Bảng 3: tăng ALT sau điều trị ở 2 nghiên cứu có đối chứng placebo ở người lớn mà không có điều trị tiếp theo.

Mỗi bệnh nhân có thể được xuất hiện trong 1 hoặc nhiều hạng mục

Có thể so sánh được với độc tính mức độ 3 theo phân loại đã được sữa đổi của WHO

ULN = giới hạn trên của mức bình thường

Trong nghiên cứu có đối chứng với placebo ở 286 bệnh nhân viêm gan B tuổi từ 2 đến 17, những bệnh nhân được điều trị bằng Lamivudine trong một năm đã có đáp ứng toàn diện tốt hơn đáng kể (giảm HbeAg và DNA HBV) so với placebo(23%[44/191] so với 13%[12/95]). Bình thường hóa ALT trong huyết thanh thường gặp hơn ở những bệnh nhân điều trị bằng Lamivudine so với placebo (55%[100/183] so với 13%[11/88]). Trong một nghiên cứu tiếp nối tiến hành trong 6 tháng để phân loại, đáp ứng virus toàn diện đã được duy trì ở 83%[33/40] bệnh nhân , những người đã đáp ứng sau 1 năm điều trị bằng Lamivudine và sau đó ngừng điều trị. Những bệnh nhân không đáp ứng sau 1 năm điều trị bằng Lamivudine được điều trị thêm 6 tháng nữa, kết quả là làm tăng thêm 10% (12/123) bệnh nhân đạt được đáp ứng virus toàn diện và đáp ứng virus toàn diện tích lũy trên 28% (45/163) trên 18 tháng.

Cũng đã xác định được những phân nhóm virus HBV giảm tính nhạy cảm với Lamivudine in vitro. Những biến thể HBV này (HBV đột biến YMDD) cũng được phát hiện ở những bệnh nhân viêm gan B mà có sự quay trở lại của HBV DNA huyết thanh ở mức có thể phát hiện được trong thời gian điều trị Lamivudine. Tỷ lệ HBV đột biến YMDD ( xem phần cảnh báo và thận trọng đặc biệt), được phát hiện bằng phản ứng chuỗi polymerase, tăng trong thời gian điều trị; 20% sau 1 năm, 53% sau 3 năm, 70% sau 4 năm và có thể tăng cao hơn ở những bệnh nhân ức chế miễn dịch.

Mặc dù có xuất hiện biến thể YMDD HBV, bệnh nhân được điều trị trong 1 năm có nồng độ HBV DNA và ALT trong huyết thanh thấp hơn đáng kể, mô học gan cũng cải thiện so với bệnh nhân nhóm placebo. Sau 2 năm điều trị bằng Lamivudine, bệnh nhân có biến thể YMDD HBV vẫn duy trì được nồng độ HBV DNA và ALT trong huyết thanh thấp hơn giá trị trước điều trị và và chuyển đảo huyết thanh HbeAg xuất hiện với tỷ lệ thấp. Mô hình tác dụng phụ tương tự giữa những bệnh nhân có và không có biến thể YMDD HBV. Sau khi xuất hiện biến thể YMDD HBV, việc ngừng Lamivudine sẽ làm xuất hiện HBV thể hoang dại, thể này nhạy cảm với Lamivudine (xem phần chú ý và thận trọng đặc biệt). Do đó, mặc dù có biến thể YMDD, việc tiếp tục điều trị bằng Lamivudin sẽ ức chế phần HBV thể hoang dại còn lại và có thể tiếp tục giúp ích cho những bệnh nhân này. In vitro và in vivo biến thể YMDD HBV có thể như ít sao chép hơn và do đó có thể ít độc hại hơn so với HBV thể hoang dại.

Ở những bệnh nhân viêm gan B mạn tính HbeAg âm tính, hiệu quả điều trị bằng Lamivudine là tương tự như những bệnh nhân nhiễm HBV thể hoang dại (71% bệnh nhân có ức chế DNA HBV, 67% với ALT ở mức bình thường và 38% cải thiện điểm HAI Knodell khi điều trị một năm). Nếu ngừng dùng Lamivudine sau một năm điều trị thì phần lớn bệnh nhân viêm gan B mạn có HBeAg âm tính sẽ xuất hiện trở lại sự sao chép của virus. Các số liệu, mặc dù còn giới hạn, cho thấy rằng điều trị kéo dài bằng Lamivudine (2 năm) sẽ duy trì sự ức chế DNA HBV và mức độ bình thường của ALT ở nhóm bệnh nhân này. Tỷ lệ xuất hiện các tác dụng phụ trầm trọng tại bất kỳ thời điểm nào trong và sau khi điều trị là thấp và tương tự như những bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính có hoặc không có biến thể YMDD HBV. Trong các nghiên cứu không đối chứng ở những bệnh nhân ghép gan được điều trị bằng Lamivudine trước đó và trong thời gian ghép gan, đã thấy hiệu quả ức chế DNA HBV và mức độ bình thường của ALT. Khi ngừng điều trị bằng Lamivudine sau ghép gan đã thấy giảm tái nhiễm HBV tại mô cấy, giảm HbsAg và tỷ lệ sống 1 năm là 76 – 100%. Các nghiên cứu này không so sánh với placebo và không tiến hành ở những bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù. Như đã biết, do kết hợp đồng thời với sự ức chế miễn dịch, tỷ lệ xuất hiện biến thể YMDD HBV sau 52 tuần điều trị là cao hơn (36% - 64%) ở những bệnh nhân ghép gan so với bệnh nhân viêm gan B mạn tính có ức chế miễn dịch (14 – 32%). Tuy nhiên, các nghiên cứu cung cấp bằng chứng về sự xuất hiện của biến thể YMDD là không liên quan đến tiến trình bệnh gan và rằng đa phần bệnh nhân vẫn tiếp tục có lợi khi điều trị liên tục bằng Lamivudine.

Những nghiên cứu về đơn trị liệu bằng Lamivudin so với đơn trị liệu bằng – interferon hoặc trong điều trị kết hợp cho những bệnh nhân viêm gan B mạn không có thấy sự khác biệt đáng kể về đáp ứng mô học hoặc tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg giữa các nhóm điều trị. Điều trị bằng Lamivudine có tính an toàn cao hơn hẳn so với điều trị bằng – interferon.

Không có số liệu lâm sàng về hiệu quả của Lamivudine khi dùng cho những bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan Delta.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu : lamivudine được hấp thu tốt từ đường tiêu hóa và sinh khả dụng của Lamivudine đường uống ở người lớn thường từ 80 – 85%. Sau khi uống, thời gian trung bình (Tmax) để đạt được nồng độ tối đa trong huyết thanh (Cmax) vào khoảng 1 giờ. Với liều điều trị 100mg x1 lần/ ngày. Cmax từ 1,1 – 1,5 µg/ml và nồng độ ổn định là 0,015 - 020 µg/ml

Khi uống Lamivudine cùng với thức ăn sẽ làm chậm xuất hiện Tmax và giảm Cmax (giảm xuống 47%). Tuy nhiên, mức độ hấp thu Lamivudine (dựa trên AUC) không bị ảnh hưởng, do đó có thể uống Lamivudin cùng thức ăn hoặc không.

Phân phối : từ các nghiên cứu dùng đường tiêm tĩnh mạch cho thấy thể tích phân phối trung bình là 1,3l/kg. Lamivudine có dược động học tuyến tính trong khoảng liều điều trị và liên kết albumin của protein huyết tương thấp.

Số liệu tuy còn hạn chế, có thấy Lamivudine vào được hệ thần kinh trung ương và tới được dịch não tủy (CFS). Sau khi uống từ 2 – 4 giờ thì đạt được tỷ lệ trung bình nồng độ Lamivudine CFS/ huyết thanh vào khoảng 0,12.

Chuyển hóa : Lamivudine thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng không đổi. Khả năng tương tác thuốc chuyển hóa với Lamivudine thấp do chuyển hóa qua gan thấp (5 -10%) và liên kết với protein huyết thanh thấp.

Thải trừ : thanh thải toàn thân trung bình của Lamivudine là khoảng 0,3l/giờ/kg. Nửa đời thải trừ là 5 7 giờ. Phần lớn Lamivudine thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu thông qua lọc cầu thận và bài tiết tích cực(hệ thống vận chuyển cation hữu cơ)

Thanh thải qua thận chiếm khoảng 70% thải trừ của Lamivudine .

Nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Những nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận cho thấy thải trừ Lamivudine bị ảnh hưởng bởi rối loạn chức năng thận. Cần phải giảm liều cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 50ml/phút (xem phần liều lượng và cách dùng)

Một nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân suy gan (không nhiễm HIV và HBV) cho thấy Lamivudine được dung nạp tốt ở nhóm bệnh nhân này, không thấy có thay đổi thông số xét nghiệm hoặc tác dụng phụ của Lamivudine. Dược động học của Lamivudine không bị ảnh hưởng bởi tình trạng suy gan.

Số liệu giới hạn thu được ở những bệnh nhân ghép gan cho thấy suy chức năng gan không ảnh hưởng đáng kể tới dược động học của Lamivudine trừ khi kèm theo rối loạn chức năng thận.

Ở bệnh nhân lớn tuổi, mô hình dược động học của Lamivudine cho thấy quá trình lão hóa bình thường đi kèm giảm chức năng thận không có ảnh hưởng đáng kể trên lâm sàng tới nồng độ toàn thân của Lamivudine , ngoại trừ bệnh nhân có thanh thải creatinine< 50ml/phút (xem phần liều lượng và cách dùng).

Sau khi uống, dược động học của Lamivudine ở phụ nữ mang thai thời kỳ cuối tương tự như ở người không mang thai.

Ơ bệnh nhi dược động học của Lamivudine nhìn chung là giống như người lớn. Tuy nhiên, sau khi uống liều tính theo cân nặng, độ thanh thải ở trẻ cao hơn dẫn đến AUC thấp hơn so với người lớn. Độ thanh thải sau khi dùng đường uống được sắp xếp theo tuổi thì cao nhất ở 2 tuổi và giảm dần từ 2 đến 12 tuổi khi giá trị tương tự như ở người lớn. Liều 3mg/kg một lần/ngày đã tạo ra AUC của Lamivudine trong tình trạng ổn định là tương tự khi dùng liều 100mg/ngày ở người lớn. Liều đề nghị cho trẻ từ 2 tuổi trở lên là 3mg/kg/ngày và liều tối đa là 100mg/ngày sẽ tạo ra nồng độ toàn thân so sánh được với nồng độ toàn thân ở người lớn khi dùng liều đề nghị(100mg, một lần/ngày). Số liệu dược động học cho bệnh nhân dưới 2 tuổi còn giới hạn.